Según un estudio, aumentar la acción de un receptor de glutamato en el cerebro de ratas adictas ayuda a evitar que busquen cocaína durante la abstinencia.

FLICKR , JEAN-ETIENNE MINH-DUY POIRRIER

Tratar a los adictos a la cocaína es un desafío porque a menudo corren el riesgo de una recaída provocada por señales relacionadas con la droga, como pasar tiempo con otros usuarios o en lugares donde anteriormente consumían cocaína. Al igual que los humanos, cuando las ratas adictas a la cocaína atraviesan la abstinencia, los antojos de drogas en respuesta a las señales asociadas con la cocaína se intensifican o se incuban. Ahora, modulando positivamente la función de un tipo de receptor de glutamato en el cerebro, Marina Wolf, Kuei Tseng, y sus colegas de la Universidad de Medicina y Ciencia Rosalind Franklin en el norte de Chicago, Illinois, han usado un medicamento dirigido a este receptor para disminuir Antojos de cocaína inducidos en ratas adictas. Su trabajo fue publicado hoy (24 de noviembre) en Nature Neuroscience .

El grupo de Wolf y Tseng demostró previamente que el aumento en los antojos inducidos por el cue en ratas adictas a la cocaína se basa en el aumento de un tipo raro de receptor de glutamato, receptores de AMPA permeables al Ca 2+ (CP-AMPAR), en el núcleo accumbens ( NAcc) área del cerebro. También demostraron anteriormente que aumentar la función de otro tipo de receptor de glutamato, el receptor metabotrópico de glutamato 1 (mGluR1), puede eliminar las CP-AMPAR de las sinapsis en el NAcc, lo cual es consistente con su papel en otras regiones del cerebro, como lo muestran otros grupos. . Sus hallazgos actuales se suman a la creciente evidencia de que mGluR1 actúa para disminuir la actividad de CP-AMPAR y el comportamiento de búsqueda de drogas.

Este estudio más reciente es “muy completo, y ciertamente vincula los mGluRs a un comportamiento específico en un modelo de adicción”, dijo Christian Lüscher , profesor de neurociencia y neurología en la Universidad de Ginebra en Suiza, que no participó en el trabajo. Los CP-AMPAR también están presentes por un corto tiempo durante el desarrollo, explicó. “Esto es una especie de reapertura de un período crítico para el desarrollo. . . donde la plasticidad es extremadamente alta, y probablemente así es como las drogas hacen su daño “.

El equipo comenzó entrenando ratas ingenuas para que metieran la nariz en una caja, donde recibirían solución salina o cocaína a través de un catéter implantado cuando se iluminara una luz. Después de 10 días de sesiones de seis horas, los científicos comenzaron el período de retiro o incubación, que sería análogo a la abstinencia en adictos humanos. Los investigadores probaron cómo respondieron las ratas a la señal, la luz iluminada por un golpe en la nariz, en ausencia de cocaína en diferentes momentos durante la incubación. Vieron un aumento esperado en los antojos inducidos por señales en el transcurso de la incubación. Sin embargo, cuando algunos animales recibieron un medicamento llamado SYN119, un modulador alostérico positivo de la actividad de mGluR1, mediante inyección intraperitoneal o inyección directa en el NAcc. las ratas tratadas realizaron significativamente menos pinchazos en la nariz después del día de retiro 45 que las ratas que recibieron una inyección de control. Este resultado sugirió que las ratas experimentaron una disminución en los antojos de cocaína inducidos por señales meditados al aumentar la actividad de mGluR1.

Los investigadores realizaron análisis electrofisiológicos en cortes cerebrales de ratas tratadas y de control para demostrar que los cambios en el comportamiento después del tratamiento fueron acompañados por una disminución en la actividad de CP-AMPAR en el NAcc de ratas tratadas que duró aproximadamente 24 horas. También mostraron que una disminución en mGluR1 en las células de la NAcc precedió el aumento en CP-AMPAR durante la incubación. Los científicos manipularon esta disminución de mGluR1 agregando un antagonista de mGluR1 al comienzo de la abstinencia, lo que condujo a un inicio más temprano de la acumulación de CP-AMPAR, lo que indica que mGluR1 podría funcionar para detener el aumento de la actividad de CP-AMPAR durante la adicción.

“Hay un problema subyacente en estas neuronas que está impulsando una gran cantidad de cambios, no solo relacionados con los CP-AMPAR, sino también con otros aspectos de la función sináptica”, dijo Wolf. “Creo que hay algo debajo, algún tipo de motor que impulsa todas estas adaptaciones, y mGluR1 es solo una influencia de frenado”.

“Lo que hace que esto sea diferente y un gran avance. . . es que tiene un potencial clínico, de traducción ”, agregó Ryan LaLumiere , profesor asistente de psicología en la Universidad de Iowa, que no participó en la investigación. “[El sistema] no siempre es fácil de atacar en las personas [porque] podría tener efectos perturbadores en otras partes del cerebro”, continuó, “pero al usar este modulador y tener una orientación muy selectiva, realmente aumenta el potencial de traducción”.

“Cuando tienes un modulador alostérico, tiende a autolimitarse”, explicó David Self , profesor de psiquiatría del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, que no participó en el trabajo. “Entonces, si está buscando algo que realmente podría administrar como tratamiento para la adicción, esto podría ser bueno porque tendría menos efectos secundarios”.

Pero hay más trabajo por hacer. Uno mismo señaló que la cuestión de cuánto tiempo persiste la disminución en mGluR1 en el NAcc debe ser abordada. Y como la recaída puede ocurrir en cualquier cantidad de puntos temporales, agregó, sería útil determinar si los moduladores alostéricos positivos para mGluR pueden afectar directamente los comportamientos de búsqueda de cocaína independientemente de la acumulación de CP-AMPAR. Si es así, “podrían ser beneficiosos tanto para reducir el deseo de forma temprana como para bloquear las respuestas fisiológicas que exacerban el deseo después de un retiro prolongado”, dijo.

Además de explorar el mecanismo de acción de SYN119 en este y otros modelos de drogadicción, Wolf y Tseng están colaborando con un grupo de química médica para desarrollar moduladores más solubles y efectivos de mGluR1. “Desde el punto de vista de mejorar nuestra capacidad para ayudar a las personas que son adictas a la cocaína, y quizás también a otras drogas, es genial encontrar un freno”, dijo Wolf. “Si pudiera brindarles a las personas algo que pudieran tener en el bolsillo de atrás y luego tomar un día en el que pudieran encontrar señales que promuevan la recaída. . . Esto ayudaría mucho ”, continuó. “Es una curita, no una cura, pero no tenemos muchas otras herramientas disponibles para reducir el riesgo de recaída inducida por la señal”. 

JA Loweth et al., “La depresión sináptica a través de la modulación alostérica positiva de mGluR1 suprime el ansia de cocaína inducida por señales”, Nature Neuroscience , doi: 10.1038 / nn.3590, 2013.

Palabras clave:

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enfermedad / medicina
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